Monografías de Archivos de Bronconeumología

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Monografía 02 - Infección bronquial crónica en pacientes con bronquiectasias

Girón Moreno RM, Vázquez Espinosa E, García Castillo E. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(2):92–6

Infección bronquial crónica en pacientes con bronquiectasias

Autoras:

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Rosa Mª Girón Moreno, Emma Vázquez Espinosa, Elena García Castillo

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Servicio de Neumología. Unidad de Bronquiectasias y Fibrosis Quística. Instituto de Investigación Sanitaria Hospital de la Princesa. Madrid, España

Correspondencia:

Rosa Mª Girón Moreno
Servicio de Neumología. Unidad de Bronquiectasias y Fibrosis Quística. Instituto de Investigación Sanitaria Hospital de la Princesa Diego de León, 62. 28006 Madrid, España
Tel.: +34 91 520 22 00. Fax: +34 91 520 24 87. E-mail: [email protected]

RESUMEN

La infección bronquial crónica es una de las marcas de identidad de las bronquiectasias no debidas a fibrosis quística. Se define como la persistencia de un microorganismo patógeno en la mucosa bronquial de tal forma que tanto la infección generada como la reacción inflamatoria que desencadena producen síntomas en el paciente (habitualmente en forma de producción crónica de esputo purulento). Diferentes microorganismos pueden causar infección bronquial crónica, si bien es Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) el que marca un peor pronóstico en pacientes con bronquiectasias, por lo que su tratamiento ha de ser precoz, contundente y prolongado. En este sentido, si bien la evidencia científica no es definitiva, existen diversos estudios y guías clínicas que recomiendan la utilización de antibióticos de forma prolongada ante una situación de infección bronquial crónica por este microorganismo, en especial cuando produce múltiples agudizaciones. Entre ellos, posiblemente la utilización de antibióticos inhalados sea la mejor opción, dado que consiguen una elevada concentración en las vías aéreas, pero baja en sangre periférica, lo que determina una mayor eficacia con escasos efectos sistémicos adversos.

INTRODUCCIÓN

La prevalencia de las bronquiectasias va en aumento, y causa hoy día un problema sanitario relevante. Las bronquiectasias no son una enfermedad en sí mismas, sino que son la consecuencia final de muchas patologías respiratorias que originan, básicamente, una alteración del aclaramiento mucociliar. Se diagnostican por tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), y su principal manifestación clínica es la tos productiva. Establecer el diagnóstico etiológico de las bronquiectasias se ha visto que mejora su pronóstico. La fisioterapia respiratoria, favorecida por sustancias osmóticas, y los antibióticos, orientados por cultivos microbiológicos seriados, constituyen los pilares fundamentales del tratamiento. En la actualidad disponemos de dos guías clínicas de bronquiectasias, la española (Normativa SEPAR)1De Acetato Ep0012 Con Gafas Montura Sol Pucci Redonda Fantasy Emilio Rdibyc MGzSqVpUy la británica2, que han establecido unas directrices basadas, en ocasiones, más en la experiencia clínica que en la evidencia, pero que constituyen una herramienta básica para el manejo clínico de estos enfermos.

PREVALENCIA, EPIDEMIOLOGÍA Y PRONÓSTICO

La diversidad en su etiología, la asociación con enfermedades respiratorias crónicas prevalentes, la mayor sospecha clínica y la mejora diagnóstica mediante la TCAR han conducido a que las bronquiectasias sean una patología frecuente. Las bronquiectasias complican la enfermedad de base, incrementan la demanda asistencial y la estancia hospitalaria, precisan tratamientos costosos, deterioran la calidad de vida del sujeto que las padece y, consecuentemente, originan un mayor gasto sanitario y consumo de recursos3. Por todo ello, constituyen un problema de salud importante, en el que una intervención precoz puede evitar o aminorar estas consecuencias. A pesar de ello, la prevalencia de las bronquiectasias puede ser muy variable, y no está bien definida. Es más frecuente en mujeres y a medida que la edad avanza. Se pensaba que con las vacunas y la introducción de los antibióticos las bronquiectasias podían disminuir, pero la TCAR ha hecho que el diagnóstico sea mucho más fácil. Existen algunos datos de prevalencia publicados, en EE.UU. (1.032 / 100.000 habitantes) y en Hong-Kong (16,4 / 100.000 habitantes); probablemente, esta disparidad está ligada a la disponibilidad de las técnicas diagnósticas en los distintos países. Desde hace años existe un registro de bronquiectasias en España, con el que se debería estimular la participación de hospitales de todas las comunidades para poder obtener datos de la prevalencia nacional, hasta la fecha inexistentes (www.bronquiectasias.es).

Determinados factores, como un FEV1bajo, la disnea, el sexo masculino, la infección bronquial crónica por P. aeruginosa, un índice de masa corporal disminuido, la edad avanzada o padecer EPOC se han relacionado con un aumento de la mortalidad en las bronquiectasias4,5. El control ambulatorio en consultas especializadas, la vacunación regular y padecer bronquiectasias idiopáticas se han vinculado con una mejor supervivencia5.

PATOGENIA

El modelo patogénico más conocido lo estableció Cole en 1986: es la “hipótesis del círculo vicioso”, que presupone que la alteración del aclaramiento mucociliar, causada por diferentes etiologías, favorece la infección bronquial, que conlleva la respuesta inflamatoria y el daño pulmonar subsiguiente. Ello origina una mayor lesión del sistema mucociliar, con lo que el círculo se perpetúa6Mono Dorothy Perkins Para Corto Tassel MujerB079zh9kxd N0mn8w. Sin embargo, se barajan otros factores, como una probable disfunción del sistema inmune7. Lo que está claro es que las bronquiectasias son consecuencia de dos interacciones: la patogenicidad de las bacterias y la respuesta del huésped. Arbitrariamente, se define infección bronquial crónica como el aislamiento de una misma bacteria en muestras separadas de esputo en al menos un mes que desencadena una respuesta inflamatoria en el huésped. Sin embargo, en un 30-40% de los casos de las bronquiectasias, a pesar de una buena calidad de la muestra de esputo no se objetiva crecimiento bacteriano.

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Las bacterias habitualmente aisladas son Haemophilus influenzae (H. influenzae), Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis), 100Poliéster Redvalentino 34658621es Ebjaing Blanco Minivestido WD2YEHI9Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) y Staphylococcus aureus (S. aureus); estos microorganismos segregan mediadores que pueden dañar directamente el epitelio bronquial e inhibir la función del cilio. Se desconoce cómo llegan estos patógenos a colonizar la vía aérea. H. influenzae puede estimular la producción de moco, dañar el epitelio respiratorio e invadir el espacio submucoso, segrega glicoproteínas y estimula la secreción de citocinas, como IL-8, que atrae al neutrófilo polimorfonuclear (PMN) al foco inflamatorio. P. aeruginosa (y posiblemente H. influenzae) puede crecer en el biofilm, donde forma una matriz que le protege del sistema inmune y de los antibióticos. La infección crónica por P. aeruginosa es un problema clínico en la fibrosis quística (FQ) y en bronquiectasias graves, y suele asociarse a un descenso más rápido de la función pulmonar, más exacerbaciones, deterioro en la calidad de vida y un incremento de la mortalidad. Si P. aeruginosa persiste, se transforma en fenotipo mucoide, que expresa alginato y soporta condiciones desfavorables. También P. aeruginosa desarrolla mecanismos de resistencia a múltiples antibióticos (hipermutabilidad). En cuanto a la respuesta del huésped, son los PMN las células principales que intervienen en la cascada inflamatoria. Los PMN activados se reclutan de la corriente sanguínea, migran a la vía aérea y segregan una variedad de mediadores, tales como elastasa, metaloproteinasa y sustancias reactivas del oxígeno. Estos productos digieren la elastina, membrana basal, colágeno y proteoglicanos de la pared bronquial, lo que provoca la dilatación del bronquio. Además, la elastasa del PMN daña las células epiteliales y causa hiperplasia de las células caliciformes e hipersecreción mucosa8.

DIAGNÓSTICO

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Las bronquiectasias se han de sospechar en todo paciente con tos crónica y producción de esputo o con cuadros frecuentes de infección respiratoria de duración prolongada. Asimismo, el hallazgo de P. aeruginosa o micobacterias no tuberculosas (MNT) en las muestras respiratorias, “asma de difícil control” a pesar de tratamiento correcto, un diagnóstico de EPOC en no fumadores, existencia de rinosinusitis y presencia de expectoración hemoptoica también nos han de hacer pensar en ellas. Igualmente, en los pacientes con EPOC la presencia de obstrucción grave (FEV1≤ 50%), un cultivo positivo para un microorganismo potencialmente patógeno en una muestra de esputo y haber tenido un ingreso hospitalario por exacerbación aguda en el año previo nos puede hacer sospechar la existencia de bronquiectasias9. Hemos de tener en cuenta que algunos enfermos no son expectoradores habituales, y sólo secretan esputos durante las exacerbaciones. Para confirmar el diagnóstico es necesario realizar una TCAR, que en ocasiones orienta a la etiología. Se ha demostrado que establecer el diagnóstico etiológico mejora el pronóstico en más de un tercio de los pacientes. Para ello, es fundamental la historia clínica, en la que se ha de registrar el comienzo de los síntomas, antecedentes de infecciones, exposiciones a inhalantes tóxicos o posibles aspiraciones, presencia de síntomas en otros órganos (reflujo gastroesofágico, diarreas, artritis, goteo postnasal...), historia familiar y fertilidad, así como la enfermedad de base que se padezca. En función de ello se realizarán pruebas más dirigidas para establecer la causa, explicitadas ampliamente en las normativas de bronquiectasias1,2. Como mínimo se efectuará una analítica completa, en la que se recojan marcadores de inflamación, inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgE), alfa1-antitripsina, prueba de Mantoux, espermiograma en los varones, cultivo de esputo para bacterias, hongos y micobacterias, y un estudio funcional respiratorio con prueba broncodilatadora.

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es reducir los síntomas y las exacerbaciones y mejorar la calidad de vida. Existe un tratamiento específico para determinadas etiologías (deficiencias de inmunoglobulinas, déficit de alfa1-antitripsina, micobacterias, aspergilosis broncopulmonar alérgica, reflujo gastroesofágico) y un tratamiento general aplicado según la magnitud de los síntomas clínicos1,2,8-10LexxuryPantalón Para By B07br4zhzv Mujer Corto Jewelly ZuOkXPi.

La fisioterapia respiratoria es básica en el tratamiento de estos enfermos y se ha de individualizar según las características y la efectividad obtenidas en cada paciente. Se puede complementar con sustancias hipertónicas, como el suero salino hipertónico, que ha demostrado favorecer la expectoración y reducir las exacerbaciones, aunque hay que tener precauciones en pacientes hiperreactivos y en hipertensos10-11. Igualmente, la rehabilitación respiratoria puede beneficiar a los enfermos con disnea grave. La ventilación mecánica no invasiva (VMNI) puede reducir el trabajo respiratorio y mejorar el drenaje respiratorio en los pacientes muy disneicos, así como usarse en casos de acidosis respiratoria aguda o crónica1,2. Los broncodilatadores de corta duración mejoran el aclaramiento mucociliar y la eliminación de secreciones, y se recomienda administrarlos antes de la inhalación del suero hipertónico y de los aerosoles de antibióticos. Los corticoides inhalados no están indicados, salvo en el asma y en determinados fenotipos de EPOC. Han demostrado ser eficaces en aquellos con mayor volumen de esputo12, si bien no se recomienda su uso sistemático sin que se objetive un efecto beneficioso en cada caso1.

Los macrólidos poseen un efecto inmunomodulador, modifican las características reológicas del esputo, inhiben la producción de biofilm por P. aeruginosa y el reclutamiento de los PMN —con lo que se favorece su apoptosis— y reducen las exacerbaciones respiratorias. Estudios recientes con azitromicina (EMBRACE13Mono Dorothy Perkins Para Corto Tassel MujerB079zh9kxd N0mn8wy BAT14) y con eritromicina (BLESS15)corroboran este potencial de los macrólidos. A pesar de este beneficio, hay que hacer algunas consideraciones antes de instaurar un tratamiento continuo, como son el aumento de las resistencias en cepas de MNT u otras bacterias, como S. pneumoniae, S. aureus y H. influenFwhGafas De AdultoMarrónvintage Hvna Clark Unisex Sol Smith L5 Cp55 Pz B016o7ui4k brown thQsCdrxzae, y el riesgo de arritmia al aumentar el intervalo QT.

Los antibióticos, en sus distintas vías de administración, constituyen el pilar fundamental del tratamiento de los pacientes con bronquiectasias1,2. Se recomiendan por vía oral o intravenosa (iv), con o sin aerosol, para la erradicación bacteriana de P. aeruginosa y S. aureus resistente a meticilina2; para otros microorganismos no existen pautas establecidas, aunque se han de considerar según las características del enfermo. En las exacerbaciones pulmonares, los antibióticos tienen un papel primordial y se debe indicar uno u otro en función de los hallazgos previos en esputo o, en su defecto, de forma empírica. Se recomienda biterapia en la exacerbación de moderada a grave por P. aeruginosa. Cuando la erradicación ya no es posible, el uso de los antibióticos en aerosol constituye la vía idónea; estos consiguen altas concentraciones en el lugar de la infección, con una absorción sistémica reducida y menos efectos secundarios, por lo cual se pueden usar durante periodos prolongados (ver Tabla 1). La mayoría de los estudios con los antibióticos nebulizados en bronquiectasias no FQ incluyen un número reducido de pacientes y muestran una peor tolerancia y resultados no tan positivos como en la FQ, debido, quizás, a la mayor edad de los pacientes o a la heterogeneidad de la población incluida16.

Tabla 1
Moreamp; Ze99506 Lipstick ArmBlusa Red Rojo v0wnOyN8Pm Estudios de antibioterapia inhalada en pacientes con bronquiectasias no debidas a fibrosis quística

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Estudio y método

Pacientes, n

Fármaco

Duración

Resultados clínicos

Efectos secundarios

Orriols et al. (1999)17Aleatorizado
No placebo

15

Ceftazidima 1 g / 12 h y Tobramicina 100 mg / 12 h

12 meses

Camiseta Redondo Jersey Jacobs 12242293ds Punto Marfil Marc Sin Cuello Bolsillo IbWEH9DYe2

↓Nº y días hospitalizaciones.
No erradicación.
14% de resistencias

No

Barker et al. (2001)18 Aleatorizado
Placebo

74

Tobramicina en solución
300 mg / 12 h

4 semanas

Mejoría clínica del 62%.
↓Nº de colonias (35% de erradicación).
11% de resistencias

Tos, broncoespasmo, disnea y dolor torácico

Scheinberg et al. (2005)19
No aleatorizado

41Xbyo W Elong Básico Vestido Adidas Camiseta Mangas camiseta Sin Kt49475506 Negro TlKJF1c

Tobramicina en solución
300 mg / 12 h

3 ciclos de 2 semanas “on” y 2 “off”

Mejoría clínica y de calidad de vida.
22% de erradicación. 5% de resistencias

Tos, sibilancias y disnea. 22% abandonaron

Drobnic et al. (2005)20Aleatorizado
Placebo

30

Tobramicina en solución
300 mg / 12 h

6 meses
2 ciclos (cross over)

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↓Nº y días hospitalizaciones. ↓Nº de colonias

10% broncoespasmo, hemoptisis y tinnitus

Steinfort et al. (2007)21
Mono Dorothy Perkins Para Corto Tassel MujerB079zh9kxd N0mn8w No aleatorizado

14 BQ no FQ
4 EPOC

Colistina 30 mg / día

41 meses
(6-116)

Mejoría en calidad de vida.
↓Pérdida de función pulmonar.
0% de resistencias

No

Dhar et al. (2010)22
No aleatorizado

19

Colistina 1-2 millones UI /
12 h

21,2 meses
(6-39)

↓Volumen de esputo. ↓Nº de colonias (16% de erradicación).
↓Exacerbaciones y hospitalizaciones

No

Harun et al. (2011)23
Caso-control

24 colistina /
18 placebo

Colistina 2 millones UI /
12h

549 días

58,3% de erradicación en colistina, 44,4% en grupo de placebo.
↓Producción de esputo y ↓50% de ingresos en grupo de colistina

No

Murray et al. (2011)26 Aleatorizado con placebo

27 gentamicina /
30 placebo

Gentamicina 80 mg /
12 h

3 meses

↓Menor descenso de FEV1y FVC (no significativo).
↓Densidad bacteriana. ↓Exacerbaciones.
Mejoría en cuestionarios Leicester y St. George

Haworth et al. (2014)24
Estudio Promis
Aleatorizado con placebo

73 Promixin® /
71 placebo

Promixin® 1 millón /
12 h

6 meses

Mejoría de calidad de vida. ↓Densidad P. aeruginosa. Solo en los que cumplieron ≥ 80% aumento de tiempo hasta 1ª exacerbación (163 vs 103 días). 0% de resistencias

No diferencias con placebo

Barker et al. (2013)25
AIBX1-AIBX2
Aleatorizado con placebo

266 placebo /
273 aztreonam

Aztreonam 75 mg /
3 veces al día

112 días

↓Densidad bacteriana. En AIRBX2 mejoría discreta de calidad de vida

Superiores en grupo aztreonam

BQ: Bronquiectasias. FQ: Fribrosis quística

Existen varios trabajos con tobramicina en solución (300 mg / 12 horas en pauta de 28 días y 28 de descanso) que muestran que los pacientes mejoraron clínicamente, consiguieron la erradicación o disminución de la carga bacteriana de P. aeruginosa y, en algunos casos, redujeron el número de hospitalizaciones17-20. Con colistina existe una amplia experiencia clínica en los pacientes con FQ, pero los trabajos publicados en bronquiectasias no FQ son menores21-23. El estudio más relevante, aleatorizado, se ha realizado con Promixin® en 73 pacientes a una dosis de un millón UI cada 12 horas continua con el dispositivo Ineb® frente a 71 enfermos con placebo durante 26 semanas. La colistina mostró una reducción de la densidad de P. aeruginosa y mejoría en la calidad de vida frente al placebo, y en el grupo de enfermos que cumplieron al menos el 80% del tratamiento, un mayor tiempo hasta la siguiente exacerbación24. Aztreonam es el primer β-lactámico usado en aerosol; los claros beneficios mostrados en pacientes con FQ no han podido ser corroborados hasta la fecha en las bronquiectasias no FQ. Dos estudios, aleatorizados, de doble ciego y controlados con placebo, AIR-BX1 y AIR-BX2, realizados con aztreonam (Cayston® 75 mg tres veces al día en pauta de 28 días y 28 de descanso), incluyeron pacientes colonizados por gram negativos (266 placebo y 273 aztreonam). En ambos estudios se demostró una reducción significativa de la carga bacteriana, pero sólo en AIR-BX2 se obtuvo una mejoría significativa en la calidad de vida, medida por un cuestionario específico de bronquiectasias (QOL-B), aunque sin relevancia clínica en el día 28 del inicio del tratamiento. No obstante, respecto al placebo no hubo diferencias en el tiempo hasta la primera exacerbación y los efectos secundarios fueron mayores con aztreonam25. Un trabajo con la formulación iv de gentamicina mostró una reducción de las exacerbaciones y una tasa elevada de erradicación26. Un reciente ensayo multicéntrico europeo en fase II ha mostrado la eficacia de ciprofloxacino en polvo seco dos veces al día durante un mes comparado con placebo, con una reducción de la carga bacteriana, una tendencia, aunque no significativa, de mejoría en la calidad de vida y disminución de las exacerbaciones, con efectos secundarios similares a los del placebo27. Otros fármacos con los que hay estudios en marcha y pendientes de demostrar sus resultados son ciprofloxacino y amikacina liposomales y levofloxacino en solución4.

CONCLUSIONES

La prevalencia de las bronquiectasias no FQ está aumentando, debido a una mayor sospecha clínica y al uso de métodos diagnósticos (TCAR), y se asocia a una morbilidad significativa. El manejo de estos pacientes incluye el aclaramiento de las secreciones, la reducción de la infección y de la inflamación crónica y el tratamiento de la exacerbación. Los antibióticos, especialmente en aerosol, mejoran la clínica y reducen las exacerbaciones al disminuir la carga bacteriana.

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